Фармакокинетика рекомбинантного человеческого фактора некроза опухоли альфа в составе средства доставки

Основными проблемами использования фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в противоопухолевой терапии являются его быстрая деградация в кровеносном русле и ограниченная селективность накопления в ткани опухоли. В ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора создана биодеградируемая молекулярная конструкция, обеспечивающая защиту от протеаз и адресную доставку белков в ткань опухоли. На основе этой конструкции разработан противоопухолевый препарат, содержащий рекомбинантный ФНО-альфа человека (рчФНО-альфа). Цель работы: изучить фармакокинетику рчФНО-альфа в средстве доставки при его однократном введении. Материалы и методы: препарат рчФНО-альфа в средстве доставки вводили самкам аутбредных мышей ICR (CD-1) однократно внутривенно в двух эффективных противоопухолевых дозах 2,55 мкг и 5,1 мкг на 20 г массы тела. Концентрацию ФНО-альфа в сыворотке крови и супернатантах гомогенатов органов, взятых в разные сроки после введения, определяли иммуноферментным методом. Результаты: полученные кривые изменения содержания в крови ФНО-альфа удовлетворительно описывались уравнением для двухчастевой модели без всасывания. Быстрая фаза процесса выведения из крови приходилась на период 0–4 ч, медленная — 4–24 ч. Наиболее высоким удельное содержание белка было в ткани кожи, селезенке и почках. Расчет фармакокинетических параметров указал на то, что наиболее высокие значения тканевой доступности f_T были установлены для почек и кожи; более длительно (в соответствии с данными MRT) препарат удерживался в почках, печени и коже. Процесс элиминации препарата в основном завершался к концу первых суток после введения. Выводы: рчФНО-альфа в средстве доставки при однократном внутривенном введении мышам в диапазоне эффективных доз быстро элиминировался из крови и распределялся по тканям внутренних органов. Основными органами распределения препарата являлись кожа, почки и селезенка. Процесс элиминации препарата из крови носил двухфазный характер и в основном завершался к концу первых суток.

1. Чубенко ВА. Иммунотерапия на основе цитокинов (ИЛ-1. ИЛ-2. ТНФ. КСФ. Интерфероны). Практическая онкология. 2016;17(2):99–109.

2. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):49–62. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.169

3. Roberts NJ, Zhou S, Diaz LA Jr, Holdhoff M. Systemic use of tumor necrosis factor alpha as an anticancer agent. Oncotarget. 2011;2(10):739–51. https://doi.org/10.18632/oncotarget.344

4. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science. 1986;234(4775):470–4. https://doi.org/10.1126/science.3764421

5. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science. 1985;229(4716):869–71. https://doi.org/10.1126/science.3895437

6. Сысоева ГМ, Даниленко ЕД, Гамалей СГ, Батенева АВ, Романов ВП, Масычева ВИ. Противоопухолевые свойства композиционного препарата фактора некроза опухоли альфа с производными гематопорфирина. Сибирский онкологический журнал. 2010;6(42):36–41.

7. Лебедев ЛР, Даниленко ЕД, Телегина ЮВ, Зайцев БН. Противоопухолевое средство на основе фактора некроза опухоли с тропностью к костной ткани. Биомедицинская химия. 2015;61(5):652–6. https://doi.org/10.18097/PBMC20156105652

8. Сысоева ГМ, Батенева АВ, Лебедев ЛР, Волосникова ЕА, Иванова ОС, Левагина ГМ и др. Исследование цитотоксической активности рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа в средствах адресной доставки и модулирующего эффекта интерферона гамма на клетках меланомы B16-F10. Биофармацевтический журнал. 2016;8(5):9–14.

9. Li M, Qin X, Xue X, Zhang C, Yan Z, Han W, et al. Safety evaluation and pharmacokinetics of a novel human tumor necrosis factor-alpha exhibited a higher antitumor activity and a lower systemic toxicity. Anticancer Drugs. 2010;21(3):243–51. https://doi.org/10.1097/CAD.0b013e328333d5ce

10. Gong J, Tan G, Sheng N, You W, Wang Z. Targeted treatment of liver metastasis from gastric cancer using specific binding peptide. Am J Transl Res. 2016;8(5):1945–56.

11. Xu G, Gu H, Hu B, Tong F, Liu D, Yu X, et al. PEG-b-(PELG-g-PLL) nanoparticles as TNF-α nanocarriers: potential cerebral ischemia/reperfusion injury therapeutic applications. Int J Nanomedicine. 2017;12:2243–54. https://doi.org/10.2147/IJN.S130842

12. Karpenko LI, Lebedev LR, Ignatyev GM, Agafonov AP, Poryvaeva VA, Pronyaeva TR, et al. Construction of artificial virus-like particles exposing HIV epitopes, and the study of their immunogenic properties. Vaccine. 2003;21(5–6):386– 92. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(02)00406-1

13. Лебедев ЛР, Азаев МШ, Туманов ЮВ, Сизов АА, Ильичев АА, Татьков СИ. Искусственные микобактериальные частицы для иммунизации против туберкулеза. Доклады Академии наук. 2002;387(2):272–5.

14. Масычева ВИ, Лебедев ЛР, Даниленко ЕД, Сысоева ГМ, Гамалей СГ. Противоопухолевое средство на основе наночастиц, несущих рекомбинантный фактор некроза опухоли альфа человека. Патент Российской Федерации № 2386447; 2008.

15. Масычева ВИ, Даниленко ЕД, Сысоева ГМ, Батенева АВ, Устименко СЮ, Акулова НИ и др. Конструирование нанобиопрепарата, содержащего фактор некроза опухоли альфа человека. В кн.: Материалы Пятого международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития». М.; 2009. Ч. 1. С. 456.

16. Даниленко ЕД, Левагина ГМ, Волосникова ЕА, Лебедев ЛР, Сысоева ГМ, Вязовая ЕА. Противоопухолевое средство на основе биодеградируемых наночастиц, не-сущих рекомбинантный фактор некроза опухоли альфа человека. Патент Российской Федерации № 2691938; 2018.

17. Гамалей СГ, Батенева АВ, Сысоева ГМ, Даниленко ЕД, Лебедев ЛР, Масычева ВИ. Фармакокинетика и противоопухолевые свойства препарата, содержащего ФНО-α в составе наночастиц. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010;149(3):296–9. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0937-9

18. Сысоева ГМ, Гамалей СГ, Лебедев ЛР, Нуштаева АА, Даниленко ЕД, Левагина ГМ. Исследование противоопухолевой активности молекулярной конструкции фактора некроза опухоли in vitro и in vivo. Медицинская иммунология. 2015;17(S):425.

19. Сысоева ГМ, Зуева ЕП, Попова НА, Каледин ВИ, Симакова ОВ, Гамалей СГ и др. Противоопухолевая эффективность рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа человека в системе доставки. Acta Naturae. 2017;спецвыпуск:165.

20. Соловьев ВН, Фирсов АA, Филов ВА, ред. Фармакокинетика. М.: Медицина; 1980.